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2024.9.9～9.13 在西班牙首都马德里举行的 European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2024 Annual Meeting《欧洲糖尿病研究协会（EASD）2024 年年会》宣布了一条振奋人心的糖尿病消息：通过对非奈利酮-心衰（FINARTS-HF）试验预先指定亚组资料的分析发现，非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮，可使射血分数轻度降低或射血分数保持正常的心力衰竭患者 2 型糖尿病的发病率降低 25%。
非奈利酮是有多重肾心保护作用的新一代非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂
研究发现，代谢紊乱、血流动力学改变及炎症纤维化是糖尿病患者慢性肾脏病（CKD）发病的主要诱因。心肾组织的盐皮质激素受体（MR）过度激活，通过促进活性氧生成、介导组织炎症反应及纤维化过程，导致心肌肥大、心室重构、肾小球肥大、肾小球硬化等心肾损伤，最终诱导肾心不良结局。
新一代非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮与传统的甾体类 MRA 螺内酯明显不同，不与糖皮质激素受体、雄激素受体及孕激素受体交叉结合，这是因为非奈利酮具有独特的非甾体大块状结构，能与 MR 特异性、高选择性立体结合，可强效抑制肾心组织 MR 的过度活化，从而抑制和延缓炎症纤维化及相关损伤的进展，因此，非奈利酮有直接的肾心保护作用。
FIGARO?DKD 研究已经证实，非奈利酮降低糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者心血管复合终点风险 13%；肾脏复合终点（首次发生肾功能衰竭、eGFR 在至少 4 周内自基线持续下降 ≥ 57% 或肾脏死亡）的探索性分析发现，非奈利酮显著降低该复合终点风险达 23%，用药 4 个月降低尿白蛋白/肌酐比率（UACR）32% 且保持稳定。
亚洲地区患者使用非奈利酮的肾心获益更高。FIDELIO?DKD 及其中国亚组的研究数据证实，非奈利酮降低糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者肾脏复合终点风险 18%，降低心血管复合终点风险 14%，用药 4 个月降低 UACR 达 31%；中国患者使用非奈利酮降低肾脏复合终点风险 41%，降低心血管复合终点风险 25%，中国人群的数据显示，中国糖尿病患者使用非奈利酮的肾心获益明显高于总体 FIDELIO?DKD 试验人群，在糖尿病合并 CKD 常规治疗的基础上增加非奈利酮，可进一步降低患者肾心不良事件的发生风险。
非奈利酮的多重肾心保护作用获得了 2022 版改善全球肾脏病预后组织（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）指南、2023 版美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南、《盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识（2022）》、《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023 版）》等国内外指南或共识均高级别推荐。
非奈利酮-心衰（FINARTS-HF）试验结果回顾
2021 年的 FINEARTS-HF 是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在检验非奈利酮能否减少心血管死亡和总的恶化心力衰竭事件。
FINARTS-HF 试验共有 6016 名左心室射血分数最低为 40%（射血分数轻度降低或持续保留）的心力衰竭患者参加，大多数患者为纽约心脏协会心功能评级II级的心力衰竭患者。患者被随机分配接受非奈利酮（20 mg 或 40 mg，每日一次）或安慰剂治疗。FINEARTS-HF 设定的试验主要终点是心血管死亡和心力衰竭事件的全面恶化，包括因心力衰竭住院或紧急心力衰竭就诊。次要结局是肾功能衰竭、肾小球滤过率从基线持续下降至少 40% 或肾源性死亡的复合结局。
在 3.4 年的 FINEARTS-HF 试验中位随访时间期间，非奈利酮组 3686 名患者中有 458 名（12.4%）发生了主要结局事件，安慰剂组 3666 名患者（14.2%）中有 519 名（HR 0.87；95% CI 0.76-0.98；P = 0.03）发生了主要结局事件。
非奈利酮组 350 名患者（9.5%）发生次要复合结局，安慰剂组 395 名患者（10.8%）发生了次要结局事件，两组间不良事件的总体频率没有显著差异，非奈利酮因高钾血症（1.2%）的停药率比安慰剂组（0.4%）高。
FINARTS-HF 试验证明，与安慰剂相比，非奈利酮能将心力衰竭恶化和心血管病死亡的主要终点降低 16%（RR 为 0.84；P = 0.007），非奈利酮治疗改善了心血管结局。
非奈利酮-心衰（FINARTS-HF）试验预先指定亚组资料研究展示
《欧洲糖尿病研究协会（EASD）2024 年年会》2024 年 9 月 11 日发布的 FINEARTS-HF 预先指定亚组资料分析，是根据 FINEARTS-HF 试验基线时患者的糖尿病状态，把 FINEARTS-HF 试验的患者重新分为 2 型糖尿病组和非糖尿病患者组。基线时共有 3222 名患者没有糖尿病。这 3222 名无糖尿病患者中的 1606 人接受了非奈利酮治疗，1616 人接受了安慰剂治疗。
在 FINEARTS-HF 指定亚组的研究中，把随访时连续两次 HbA1c 值 ≥ 6.5% 的非糖尿病患者，或开始使用除钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂以外的降糖药物治疗的非糖尿病患者确定为新发糖尿病患者。结果发现，在 FINEARTS-HF 指定亚组中，接受非奈利酮治疗的 1606 名患者中有 7.2%（115 人）发生了糖尿病（风险比[HR]，95% CI，0.75；0.59-0.96；P = 0.024），而接受安慰剂治疗的 1616 患者中有 9.1%（147 人）出现了新发糖尿病。
FINARTS-HF 亚组资料分析揭示：非奈利酮能使射血分数轻度降低或射血分数保持正常的心力衰竭患者 2 型糖尿病的发病率降低约 25%。
FINARTS-HF 试验的全部资料已经在 2024 年 9 月 1 日在《新英格兰医学杂志》发表。
FINARTS-HF 预先指定亚组研究的临床意义
在 2024 EASD 年会上展示 FINARTS-HF 亚组的最新研究成果时，格拉斯哥大学 BHF 心力衰竭预防和治疗卓越研究中心、苏格兰格拉斯哥伊丽莎白女王大学医院 John McMurray 博士发表了评论：
FINEARTS-HF 试验已经证明，新一代非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮是一个很有趣的药。非奈利酮不但能改善心力衰竭症状、治疗心衰，能将心力衰竭恶化和心血管性死亡降低16%，FINARTS-HF 亚组分析发现，非奈利酮治疗还有相当多的额外益处——能将将心力衰竭患者 T2DM 的发病率降低 25%，非奈利酮既能治疗心衰，又能阻止心衰患者发生糖尿病。
心力衰竭患者 2 型糖尿病的发病率升高，在心力衰竭基础上发展为 2 型糖尿病对患者来说是很不好的事件。较老的甾体 MRA 螺内酯可能会使 HbA1c 升高，是一个对代谢「不友好」的药物。非奈利酮对糖尿病和非糖尿病患者心衰的治疗同样有效，非奈利酮还可以降低射血分数轻度降低或射血分数正常的心力衰竭患者发生糖尿病的风险，这一结果令人振奋。
来自瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院专门从事糖尿病和心脏病学研究的 Ellen Vercalsteren 博士在评论 FINARTS-HF 的系列研究成果时说：「很高兴看到非奈利酮对肾脏和心力衰竭的治疗都有效，同时还能降低患糖尿病的风险；非奈利酮对不同病因的保留射血分数和射血分数降低的心衰患者都有效，这太有趣了 。」
Vercalsteren 博士补充道：这让我想起了 SGLT2 抑制剂，它们也具有如此丰富的临床治疗特性，在 SGLT2 抑制剂之前，糖尿病心力衰竭的治疗没有选择。目前已经知道非奈利酮既能治疗心衰，又能阻止心衰患者发生糖尿病，接下来会发生什么，难道非奈利酮也会对糖尿病治疗有效吗？
投稿：tangshixuan@dxy.cn
题图来源：站酷海洛